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关键词：帕米帕利；PARP抑制剂；氟唑帕利；百济神州
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日前，百济神州1类新药「帕米帕利胶囊」的上市申请（CXHS2000021）在NMPA的状态变更为“在审批”，预计不日将正式获批，成为国内批准的第四款PARP抑制剂，同时也是国内批准的第二款国产原研PARP抑制剂。
帕米帕利（pamiparib，BGB-290）是百济神州自主研发的一款PARP1/2抑制剂，其用于治疗既往接受过至少两线化疗、携有致病或疑似致病的胚系BRCA突变的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的上市申请于2020年7月获CDE受理，且随后被纳入优先审批程序。帕米帕利的上市申请是基于一项1/2期临床试验（NCT03333915）的关键性2期部分临床结果。该关键2期试验共入组113例既往接受过至少两线标准化疗、携有BRCA1/2突变的高级别上皮性卵巢癌（包括输卵管癌或原发性腹膜癌）或高级别子宫内膜样上皮癌患者在中国患者，包括90例晚期铂敏感卵巢癌患者（队列1）和23例晚期铂耐药卵巢癌患者（队列2），主要终点为经IRC基于实体瘤疗效评价标准1.1版评估的客观缓解率（ORR）。21天治疗周期中，患者每天口服两次帕米帕利，每次60mg。结果显示：截止2020年2月2日，中位随访时间为12.2个月，队列1中铂敏感卵巢癌患者的ORR为64.6%, 包括8例完全缓解（CR）以及45例部分缓解（PR），中位DoR达14.5个月，中位PFS为15.2个月。队列2中铂耐药卵巢癌患者的ORR为31.6%，包括6例PR，中位DoR为11.1个月，中位PFS为6.2个月。安全性方面，研究中最常见(≥10.0%)3级及以上治疗诱发不良事件(TEAEs)包括贫血(41.6%)，中性粒细胞计数减少(33.6%)，白细胞计数降低(19.5%)，白细胞减少症(10.6%)。此外，帕米帕利还被开发用于治疗前列腺癌、乳腺癌、胃癌、胶质母细胞瘤等多种癌症，详见下图。卵巢癌的发病率和死亡率在我国女性常见癌症中分别排名第十和第九，2020年我国卵巢癌患者新增6万例，死亡4万例。由于缺乏有效的早筛手段，超过七成卵巢癌患者在确诊时已为晚期，约22%的卵巢癌患者携带BRCA1/2突变。手术和术后的铂类药物化疗是目前卵巢癌的主要治疗手段，但卵巢癌极易复发，在经过手术和化疗的初次治疗后，患者3年复发率达70%左右。铂敏感复发的患者仍有机会采用含铂化疗的方案进行治疗，但多次复发后，患者每次治疗后到复发的间隔时间会越来越短，对铂类药物的敏感性也会越来越差，最终发展成为铂耐药复发。而铂耐药复发的患者，通常只能选用非铂类药物进行化疗，治疗效果往往不太理想。研究结果显示，帕米帕利对铂敏感和铂耐药卵巢癌都显示出良好的临床受益，其获批对国内卵巢癌患者具有重要意义。目前，全球已经批准了5款PARP抑制剂，即阿斯利康/默沙东的奥拉帕利（Olaparib，Lynparza）、Clovis公司的芦卡帕利（Rucaparib，Rubraca）、Tesaro/GSK/再鼎医药的尼拉帕利（Niraparib，Zejula）、辉瑞的他拉唑帕利（Talazoparib，Talzenna）和恒瑞医药的氟唑帕利，其中奥拉帕利、尼拉帕利和氟唑帕利已在国内获批。
全球已获批的PARP抑制剂奥拉帕利是全球批准的首款PARP抑制剂，目前已被批准用于治疗卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌和前列腺癌，且在卵巢癌治疗上从最初的三线或三线以上疗法扩大到一线维持治疗，从BCRA突变扩大至HRD阳性人群。在国内，奥拉帕利仅被批准用于治疗卵巢癌，适应症从最初的铂敏感复发卵巢癌的维持治疗扩大至BRCA突变晚期卵巢癌的一线维持治。据公司财报，奥拉帕利是销售额逐年攀升，2020年销售额高达25.01亿美元。鲁卡帕利是美国批准的的第二款PARP抑制剂，也是首个被批准用于治疗前列腺癌的PARP抑制剂，作用靶点包括PARP1、PARP2、PARP3，获批的适应症包括卵巢癌和前列腺癌。不过鲁卡帕利市场表现一般，年销售额还没突破2亿美元。尼拉帕利由Tesaro公司研制，2016年再鼎医药与Tesaro公司达成许可协议，获得该药在中国大陆、中国香港、中国澳门的权利，2018年12月葛兰素史克收购Tesaro获得该药。目前，该药获批的适应症包括：（1）用于对含铂化疗完全或部分缓解的复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗。（2）用于既往已接受3种或3种以上化疗方案且其癌症与以下2种情况之一定义的同源重组缺陷（HRD）阳性状态相关的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗：（a）有害或疑似有害BRCA突变；（b）基因组不稳定（GIS）并且对最后一次含铂化疗表现应答后病情进展6个月以上。该药虽然较鲁卡帕利获批晚，但销售额却高于鲁卡帕利。他拉唑帕利是全球批准的第四款PARP抑制剂，被批准用于治疗存在有害或疑似有害的生殖系BRCA突变（gBRCAm）、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌（MBC）患者。氟唑帕利是目前获批的唯一一款国产原研PARP抑制剂，2020年12月在国内被批准治疗既往接受过二线及以上化疗的伴有BRCA1/2致病性或疑似致病性突变的复发性卵巢癌。上述5款PARP抑制剂，鲁卡帕利和他唑拉帕利每日口服一次，另外三款每日口服两次。据公司财报，全球PARP抑制剂的市场规模也不断扩张，从2015年的0.94亿美元增加至2020年的31.35亿美元（不包括他唑拉帕利）。据弗若斯特沙利文报告，未来全球PARP抑制剂市场仍不断扩张，预计至2030年将突破123亿美元，而我国PARP抑制剂市场规模也将达44亿元。
除了上述已获批的PARP抑制剂，目前国内还有多款在研PARP抑制剂，详见下表。其中Senaparib进展最快，目前处于III期临床，2020年8月君实生物与英派药业达成战略合作协议，成立合资公司，从事PARP抑制剂小分子抗肿瘤药物的研发和商业化。
国内在研PARP抑制剂（不完全统计）
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